Atividade catalítica imperativa para aumento da dose de nanopartículas na terapia de fótons e prótons

Nature Communications volume 13, número do artigo: 3248 (2022) Citar este artigo

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O radioaprimoramento baseado em nanopartículas é uma estratégia promissora para ampliar a proporção terapêutica da radioterapia. Embora os resultados (pré) clínicos sejam encorajadores, ainda não foi alcançado um entendimento mecanicista sólido do aprimoramento radioativo de nanopartículas, especialmente os efeitos da seleção de nanomateriais e das condições de irradiação. Aqui, investigamos os mecanismos de radiomelhoramento de nanomateriais de óxido metálico selecionados (incluindo SiO2, TiO2, WO3 e HfO2), nanopartículas de TiN e Au para radioterapia utilizando fótons (150 kVp e 6 MV) e prótons de 100 MeV. Embora as nanopartículas de Au apresentem excelentes propriedades de radiomelhoramento em ambientes de irradiação kV, onde o efeito fotoelétrico é dominante, essas propriedades são atenuadas aos níveis basais para irradiação clinicamente mais relevante com fótons e prótons MV. Em contraste, as nanopartículas de HfO2 retêm algumas de suas propriedades de radiomelhoramento em terapias de fótons e prótons MV. Curiosamente, as nanopartículas de TiO2, que têm um número atômico efetivo comparativamente baixo, mostram eficácias significativas de radiomelhoramento em todas as três configurações de irradiação, o que pode ser atribuído à forte atividade radiocatalítica do TiO2, levando à formação de radicais hidroxila e interações nucleares com prótons. Tomados em conjunto, nossos dados permitem a extração de critérios gerais de projeto para radiointensificadores de nanopartículas para diferentes modalidades de tratamento, abrindo caminho para nanoterapêuticos com desempenho otimizado para radioterapia de precisão.

A radioterapia é parte integrante do tratamento do câncer e é aplicada em pelo menos 50% de todos os pacientes com câncer1,2. Essa modalidade de tratamento tem baixa especificidade tecidual e, apesar dos avanços consideráveis na administração da dose, tecidos saudáveis próximos ao volume alvo geralmente recebem doses de radiação indesejáveis, potencialmente levando a efeitos colaterais significativos3. Geralmente, a contenção da toxicidade tardia aos tecidos saudáveis determina a dose máxima que pode ser administrada ao tumor durante a radioterapia. Para superar as limitações acima mencionadas e aumentar a relação terapêutica, as nanopartículas oferecem uma rota promissora para a radioterapia direcionada, agindo como radiointensificadores4. Nanopartículas depositadas no tecido tumoral aumentam seletivamente a seção transversal de absorção de radiação em relação ao tecido circundante saudável5. O efeito da radiação ionizante nas estruturas biológicas é governado por fenômenos físicos, químicos e biológicos6,7. As contribuições exatas das nanopartículas, e da sua composição material em particular, durante estas fases e dentro de um ambiente celular durante a irradiação, ainda não foram compreendidas. O atual entendimento mecanicista é especialmente dificultado pela falta de estudos fundamentais e comparativos , o que impede o projeto racional de radiointensificadores de nanopartículas.

Considerando apenas o aumento da dose física, as nanopartículas de alto Z são uma escolha natural, uma vez que a sua seção transversal de absorção fotoelétrica, escalonada aproximadamente com Z4, é significativamente maior que a do tecido mole ou da água . No entanto, o contraste do tecido fotoelétrico também é fortemente dependente da energia dos fótons recebidos (~E−3). Assim, e em contraste com os raios X kV, apenas seria esperado um aumento limitado da dose em energias mais altas (raios X MV)9,10. Na verdade, em energias superiores a 500 keV, as interações físicas são dominadas por eventos de espalhamento Compton com seções transversais linearmente proporcionais a Z11. Portanto, tem sido sugerido que os efeitos químicos e biológicos desempenham um papel fundamental no aumento da dose de nanopartículas encontrado in vitro e in vivo com fótons MV7,9,12. Há evidências experimentais e clínicas crescentes que apoiam o aprimoramento da radioterapia baseada em nanopartículas em termos de segurança e eficácia para fótons kV e MV8,13,14,15,16. Mais notavelmente, as nanopartículas de HfO2 comercializadas pela Nanobiotix como NBTXR3/Hensify® obtiveram recentemente aprovação para o mercado europeu16. Estas nanopartículas de HfO2 obtiveram a aprovação da Marca CE Europeia em abril de 2019 para o tratamento de sarcoma de tecidos moles localmente avançado através de injeção intratumoral com radioterapia de fótons e estão sendo investigadas para tratamentos de outros tipos de câncer17.

100 cells analyzed per nanoparticle type, no evidence for nanoparticle uptake into the nucleus was found, even though uptake overall, and nanoparticle accumulation in the nucleus, might be particle and cell type dependent32,33. Nanoparticle uptake was comparable for all types of oxides except for WO3 nanoparticles, for which only very few nanoparticle agglomerates were found intracellularly (Fig. 2d)./p>1 indicated additional dose deposition by nanoparticles compared to water, while a DEF value equal to 1 meant that no additional dose deposition was observed. For lower energy X-rays (150 kVp source), the highest dose deposition and a clear impact of atomic number were observed. This is in line with the different mass energy absorption cross-sections caused by the photoelectric effect for high-Z metals. The dose-enhancement factors within a nanoparticle-filled vesicle reached values of DEF = 30–40 for Au nanoparticles and DEF = 10–20 for HfO2 and WO3 nanoparticles at the highest reached nanoparticle content of 32.4 vol% (volume percent) in the vesicle (Fig. 3a). This packing fraction is also reasonable for biological scenarios. For instance, nanoparticle volume fractions of 35 ± 16% per vesicle have been reported in cells for 30-nm-sized Au nanoparticles36, and exposure conditions similar to the ones used in our study. Low-Z nanoparticles, such as TiO2, TiN, and SiO2 showed no nanoscopic dose increase at all. The dose enhancement decay from the filled vesicle surface followed a 1/r–type decay, and the DEF converged to DEF = 1 within one micrometer of the cytoplasm (Fig. 3b). For MV X-rays, dose enhancement within and around nanoparticle-filled vesicles was only found for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 4). This enhancement was found to be even more localized, converging to DEF = 1 within 100 nm from the vesicle surface. Nanoscopic physical enhancement of proton irradiation was negligible for all nanoparticles (Supplementary Fig. 4b)./p> 1) under all types of ionizing irradiation (Fig. 4). ROS formation under X-ray irradiation was generally higher than that under proton irradiation (Fig. 4c–e). Fitting of a linear regression for ROS enhancement versus nanoparticle surface area concentration revealed ROS enhancement efficiencies that decreased in the orders: WO3 > TiO2 > HfO2 under kV X-ray irradiation and TiO2, WO3 > HfO2 under MV X-ray and proton irradiation (Fig. 4f)./p>0.5 M DMSO, respectively. In other words, addition of DMSO suppressed the total nanoparticle radiation-enhancement effects by up to 73% for TiO2, 52% for HfO2 and 34% for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 11). These percentages reflect the cell damage enhancement mediated by •OH radicals. Short treatment with up to 1 M DMSO alone did not show negative effects on cell growth (Supplementary Fig. 10a). For nanoparticle-free samples, cell survival fractions of 70–80% were found after 6 Gy X-ray treatment, which were increased to 90% in presence of DMSO at concentrations of 0.1 M or higher (Fig. 6). These findings are in agreement with previous reports which amounted the percentage of indirect action to 63–89%60,61,62,64. The remaining, not DMSO suppressed nanoparticle dose enhancement must stem from other physical, chemical, or biological damage mechanisms./p>73%) of the nanoparticle enhancement was due to production of ROS, especially •OH, during irradiation with ionizing radiation. Youkhana et al. (2017) also attributed the in vitro dose enhancement of TiO2 to increased ROS generation based on aqueous DCFDA results68. Here, we were able to show conclusively that this oxidative stress increased during irradiation most likely due to the catalytic surface effects of TiO2, since no physical dose enhancement was found in our nanoscopic and microscopic models./p> 99%) with a flow rate of 5 L/min into fine droplets. The pressure drop at the capillary was kept constant at 1.6 bar. A premixed ring-shaped CH4/O2 flame (1.5 L min−1/3.2 L min−1) ignited and stabilized the spray flame. Particles formed in the gas phase were collected on a glass fiber filter (Type GF6, Hahnemühle FineArt GmbH) with the aid of a vacuum pump (Busch Mink MM 1202 AV). The collected nanoparticle powder from the filter was subsequently sieved (mesh size = 250 μm) to remove any filter residues. Titanium nitride (TiN) nanoparticles were made from FSP TiO2 nanoparticles following a previously established nitridation method87. Titania particles were nitrided on quartz wool in a U-shaped quartz reactor under pure ammonia flow (75 mL/min) and 700 °C heat treatment. The first heating rate up to 600 °C was 20 °C/min, followed by a second heating rate of 3 °C/min until the target temperature of 700 °C was reached and held for 30 h. After heat treatment the powder was cooled down to room temperature with a rate of 40 °C/min and soft oxidized (using 5% oxygen in argon) at room temperature./p>

3.0.CO;2-H" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-4125%28200106%2924%3A6%3C583%3A%3AAID-CEAT583%3E3.0.CO%3B2-H" aria-label="Article reference 85" data-doi="10.1002/1521-4125(200106)24:63.0.CO;2-H"Article CAS Google Scholar /p>